А.Д. Аммосов. Клещевой энцефалит. Кольцово. 2002г.

Содержание

8. Средства специфической профилактики и лечения клещевого энцефалита

8.1. Средства вакцино- и серопрофилактики

За более, чем полувековую историю противостояния человека инфекции клещевого энцефалита были предложены и апробированы ряд широко распространенных мер как общей, неспецифической, так и специфической, или этиотропной, профилактики инфекции. Со временем практика постепенно меняет установившиеся оценки эффективности и перспективности всех этих методов и процедур.

Неспецифический метод профилактики инфекции путем уничтожения переносчиков вируса в природе был предложен еще в 1937-1938 гг. Лесные участки тогда предлагалось обрабатывать растворами лизола, нафталина и фенола. Однако, позже наиболее эффективными средствами борьбы с этой природно-очаговой инфекцией были признаны и широко применялись в качестве акарицидов длительного действия ДДТ (дихлордифенилтрихлорэтан) и ГХЦГ (гехсахлорциклогексан) путем наземного и воздушного, при помощи авиации, опыления их в форме дуста на больших лесных площадях и пастбищах во многих регионах в 60-е годы прошлого века. Была показана высокая эффективность препаратов против клещей. Однако, наравне с заметным снижением заболеваемости клещевым энцефалитом в ряде регионов страны, как показал и мировой опыт применения этих препаратов в сельском хозяйстве и здравоохранении, была подтверждена их недопустимая вредность и опасность для окружающей среды и здоровья людей. После запрета применения и производства этих ядохимикатов в настоящее время в России по медицинским показаниям продолжается противоклещевая обработка ограниченных территорий (летних детских оздоровительных лагерей, домов отдыха и санаториев) фосфорорганическими акарицидами короткого срока действия, такими, как карбофос, трихлофос и др. [80].

К эффективным средствам неспецифической профилактики клещевого энцефалита также относятся санитарно-просветительская работа и меры индивидуальной и коллективной защиты от нападения и присасывния клещей. Уже в первые годы изучения клещевого энцефалита было установлено, что при правильно организованных взаимных осмотрах в лесу до 96,6% наползших клещей удалялись до того, как они успевали присосаться [52]. Еще в 30-40 гг. была доказана эффективность использования специальной противоклещевой одежды и репеллентов. Считается, что необходимо применять отпугивающие средства, например, акарорепеллент мел «Претикс», даже если они не дают 100%-го эффекта.

Безусловно, наиболее эффективной и перспективной противоэнцефалитной защитой является повышение уровня иммунной прослойки населения и повышение сопротивляемости организма каждого индивидуума путем проведения специфической противовирусной вакцино- и серопрофилактики клещевого энцефалита. Первый образец вакцины против клещевого энцефалита был изготовлен на основе инактивированной формалином мозговой суспензии высоко репродуктивного дальневосточного штамма ВКЭ, накапливающегося в мозговой ткани зараженных в мозг белых мышей. После обоснования в эксперименте на белых мышах безвредности и иммуногенности препарата его авторы Е.Н. Левкович и А.А. Смородинцев проверили безопасность вакцины на себе, а в дальнейшем на 10 волонтерах - сотрудниках лаборатории в 1939 г. Прививки не вызывали побочных местных или общих реакций. Через 21 день после иммунизации у большинства привитых обнаруживался прирост вируснейтрализующих антител к ВКЭ. Тогда вакцина была разрешена для профилактических прививок участников дальневосточной экспедиции и населения Оборского очага клещевого энцефалита в крупном леспромхозе недалеко от г. Хабаровска. Учет заболеваемости в последующие 3 мес. показал высокую эффективность вакцинации. Среди 925 привитых было 2 легких случая энцефалита. В группе сравнения у непривитых лиц на 1185 человек было диагностировано 27 заболеваний, в большинстве тяжелых, в т.ч. с 7 летальными исходами.

Существенным недостатком инактивированных вакцин первых лет явилось значительное содержание в них балластной мозговой ткани мышей, и как следствие, случались единичные гиперэргические реакции на инородную ткань. Это явилось обоснованием для снижения содержания мозговой ткани в составе вакцины от 5 до 2,5% в 1958 г. Поскольку при массовой иммунизации убитой мозговой вакциной среди привитых в 1956-61 гг. было зарегистрировано 2 случая демиелинизирующего энцефалита, начались поиски более безопасных подходов, разработки новой вакцины.

Перспективным направлением поисков была выбрана технология производства вакцинного вируса на тканевой культуре и его инактивация формалином. В бывшем Советском Союзе в 1962-69 гг. было выполнено большое количество наблюдений по изучению эффективности инактивированной культуральной вакцины против клещевого энцефалита в различных очагах инфекции. В результате была рекомендована весьма громоздкая схема вакцинации из 7 прививок, расчитанных на срок 4-5 лет. К концу периода 5-летней иммунизации у значительных контингентов населения формируется полноценный иммунитет. Поскольку вакцинация проводилась среди населения высокоэндемичных районов, по мнению А.А. Смородинцева и А.В. Дубова, высокий протективный эффект вакцины достигался в результате дополнительной реиммунизации людей местными природными штаммами вируса с доминирующим бессимптомным инфицированием в естественных условиях [53].

По мнению этих авторов, изучение особенностей иммунитета, стимулируемого против ВКЭ с помощью инактивированных вакцин, свидетельствует о выраженной неполноценности создающейся защиты. Развивающийся общий гуморальный иммунитет кратковременен из-за быстрого падения уровня низкоавидных антител класса IgG. Клеточный иммунитет системы Т-лимфоцитов малоактивен в опытах адоптивного переноса этих клеток сингенным зараженным мышам. В то же время, предварительная иммунизация мышей инактивированной вакциной создает надежный грундиммунитет против штамма живого вируса, который утрачивает в этих условиях болезнетворные свойства, но стимулирует развитие высконапряженного иммунитета, подавляющего возможность реинфицирования животных вирусами любой вирулентности. При этом следует обратить внимание на то, что высокая профилактическая эффективность естественной вакцинации, по-видимому, может быть связана с поливалентным характером суммарного вирусного антигена, представляемого природным клещевым пулом ВКЭ.

Работы с такой предпосылкой по разработке живых вакцин на базе аттенуированных штаммов ТР-21 вируса Лангат и его антигенного близкого родственника штамма Эланцев ВКЭ из Сибири остались не завершенными. В этих работах не был достигнут оптимальный уровень аттенуации или ослабления патогенности вирусов-кандидатов в живые вакцины, позже сформулированный авторами. По мнению разработчиков, живая вакцина при внутримозговом заражении обезьян не должна вызывать не только летальных исходов, но также клинических или патоморфологических признаков поражения ЦНС при высокой активности стимулирования ею напряженного и длительного гуморального иммунитета.

В настоящее время в сибирском регионе применяется инактивированная культуральная сорбированная на гидроокиси алюминия вакцина на основе штамма 205 ВКЭ производства НИИ вакцин и сывороток г. Томска. Полный курс вакцинации состоит из первичных трех инъекций и трех ежегодных однократных ревакцинаций. Вакцина имеет ограничивающие широкое применение противопоказания. Общепризнанно, что среди вакцинируемых регистрируются случаи клещевого энцефалита, однако, уровень заболеваемости у этой категории населения значительно ниже, чем у непривитых, и заболевания у привитых протекают легче. В то же время, в Институте полиомиелита и вирусных энцефалитов АМН РФ был разработан метод концентрирования и очистки инактивированной культуральной вакцины ультрацентрифугированием и хроматографией. Наиболее эффективной схемой прививок с высокоочищенной, высококонцентрированной вакциной показано двухкратное введение ее в дозах по 0,5 мл с 6-месячными интервалами между прививками. В этом случае вируснейтрализующие антитела регистрировались в достаточно высоких титрах у 95% привитых. На российском рынке также известна инактивированная культуральная концентрированная вакцина против центрально-европейского энцефалита (западного генотипа ВКЭ) производства фирмы «Иммуно» из Австрии. Высокоочищенный методом непрерывного зонального ультрацентрифугирования препарат нанесен на гидроокись алюминия в качестве адъюванта и согласно регламента имеет эффективность около 97-98%. Применение этой вакцины не имеет медицинских противопоказаний и возрастных ограничений. Использование ее для массовой вакцинации населения в Австрии позволило снизить заболеваемость клещевым энцефалитом с относительно высоких показателей до спорадических случаев. Тем не менее инактивированные вакцины не свободны от принципиальных недостатков, как то: масштабное производство вакцины связано с инфекционными штаммами ВКЭ; остается риск неполноты инактивации вируса в готовом препарате; длительный курс иммунизации с введением нескольких доз вакцины.

По этим причинам продолжаются работы по поиску наиболее безопасных, высокоэффективных вакцин нового поколения на основе современных биоинженерных технологий. Генно-инженерные субъединичные вакцины предлагаются на основе экспрессирующего бакуловирусного вектора и в виде живой вакцины на основе рекомбинантного вируса вакцины и других поксвирусных векторов. Из живых рекомбинантных вакцин хорошими протективными свойствами против клещевого энцефалита в эксперименте на мышах обладает химерный вирус осповакцины, несущий гены ВКЭ С-preM-E-NS1-NS2A-NS2B-NS3 и экспрессирующий белки Е и NS1 ВКЭ [62].

Также показана перспективность другого нового подхода профилактики клещевого энцефалита - с применением ДНК-вакцины. Как сообщается [69], получены ДНК-конструкции, содержащие гены Е и NS1 ВКЭ, клонированием их в составе эукариотических экспрессирующих векторов pSVK3-E и pSVK3-ENS1, соответственно. Трансфекция клеток СПЭВ комплексом рекомбинантная ДНК - катионный липид сопровождается синтезом белков NS1 и NS3. Протективный эффект ДНК-вакцин тестировали в эксперименте на мышах линии BALB/c внутримышечным введением 5 раз по 100 мкг рекомбинантной ДНК и последующим заражением дозой 100 ЛД50 ВКЭ штамма Софьин. Прививки ДНК-вакцинами сопровождались существенным протективным эффектом от инфекции, причем наибольший эффект получен при иммунизации рекомбинантной ДНК, содержащей гены Е и NS1 ВКЭ. В другой работе инокуляция при помощи генного ружья в эпидермальные клетки обезьян плазмидной ДНК, экспрессирующей РreM и E гены дальневосточного и западного штаммов ВКЭ, вызывает рост уровня вирусспецифических антител по ИФА и нейтрализующих вирус антител по тесту редукции бляшек. Титр антител у животных, привитых ДНК-вакциной, был таким же, как у животных, инокулированных соответствующей взрослому человеку дозой коммерческой инактивированной вакцины против клещевого энцефалита. Пассивный перенос сывороток от привитых ДНК-вакциной обезъян к мышам полностью защищал мышей от инфекции западным и дальневосточным штаммами ВКЭ [70].

Тем временем, вакцинация существующими препаратами охватывает весьма ограниченный контингент населения, и заболеваемость клещевым энцефалитом в Российской Федерации продолжает расти. В этих условиях остается весьма актуальным применение процедуры экстренной серопрофилактики специфическими иммуноглобулинами против клещевого энцефалита лиц, подвергнувшихся присасыванию вирусофорного клеща. Показано, что пассивная иммунизация людей предварительно или сразу после укуса инфицированного клеща противовирусными антителами резко снижает заболеваемость клещевым энцефалитом и, как это подчеркивается, особенно снижает риск развития тяжелой нейроинфекции. Протективный эффект достигается при введении специфических иммуноглобулинов, по возможности, в ранние сроки в течение двух-трех суток с момента присасывания клеща. Необходимость экстренной серопрофилактики устанавливается лабораторным анализом присосавшегося к коже человека клеща на наличие вируса. Уровень вирусофорности клещей, снятых с людей, значительно выше, чем у их сородичей, собранных в лесу. Например, в 90-ые годы зараженность питавшихся на людях клещей составляла 30-34% в окрестностях Иркутска, 18-21% в окрестностях Ангарска и 29-50% вблизи Томска [52, 59]. Часто по желанию укушенного экстренная серопрофилактика производится еще до лабораторного выявления инфицированности присосавшегося клеща. Титр специфических антител в препаратах человеческих иммуноглобулинов, выпускаемых в России, по регламенту устанавливается не менее 1:80. В России также применяется препарат человеческих иммуноглобулинов против клещевого энцефалита FSME-BULIN производства фирмы «Immuno» c минимальным титром антител против ВКЭ 1:640. Эффективность процедуры с этим препаратом оценивается от 60 до 70% [40]. Этот высокотитражный препарат рекомендуется применять не только после укуса клеща, но также перед сезонным наступлением заболевания или перед возможной экспозицией. Защитное действие данного препарата проявляется через 24 часа и продолжается около 4 недель.

Перспективной мерой предварительной профилактики клещевого энцефалита представляется применение индукторов эндогенных интерферонов йодантипирина и амексина в форме таблеток. Если эти препараты берутся с собой в лес, то по обнаружении укуса клеща профилактическая таблетка может быть принята на месте. Однако эффективность такой экстренной профилактики нуждается в изучении.

8.2. Средства этиотропной терапии клещевого энцефалита

По мнению А.П. Иерусалимского клиническое течение клещевого энцефалита далеко не стереотипно. Первые 2-4 дня заболевания еще не определяют ее клиническую форму и тяжесть. Ведущим в это время часто является лишь общеинфекционный синдром, а неврологические проявления могут быть еще впереди. Следовательно, каждого больного в этом периоде следует воспринимать как потенциально тяжелого и лечить соответственно. Учитывая избирательный тропизм ВКЭ к моторным стуктурам ЦНС, необходимо в остром (лихорадочном) периоде болезни предельно ограничить двигательную активность больного строгим постельным режимом и транспортировкой на носилках (при необходимости) [1].

Растущая заболеваемость и реальность развития тяжелой острой или хронической инфекции клещевого энцефалита не оставляют сомнения в актуальности поиска новых средств и процедур лечения. С целью выздоровления пациента или ремиссии болезни разработан стандарт (протокол) лечения клещевого энцефалита, где решающая роль придается этиотропным средствам: иммуноглобулинам человека против клещевого энцефалита, противоэнцефалитной иммунной плазме, интерферону (реаферону) и рибонуклеазе [63]. Применение этих основных средств наравне с другими патогенетическими лекарственными препаратами дозируется в зависимости от формы проявления инфекции. Иммуноглобулины против ВКЭ прописываются для введения внутримышечно в течение 3-х дней: при лихорадочной и менингеальной формах болезни - по 3 мл, а при очаговой форме - от 6 до 12 мл в сутки. Реаферон и его ректальная свечевая форма виферон-250 прописываются только для лечения менингеальной формы инфекции в 10, 13, 16 и 19-й дни. При тяжелой менингеальной и очаговой формах инфекции дополнительно к иммуноглобулинам предписано применение противоэнцефалитной иммунной плазмы в течение трех дней и рибонуклеазы в течение 5-7 дней. При тяжелой менингеальной и очаговой формах болезни пациентам предписано одновременное лечение кортикостероидным иммунодепрессантом преднизолоном внутривенно в течение 3-7 дней.

Предусмотренная продолжительность стационарного лечения для лихорадочной формы инфекции средней тяжести - 14 дней, при менингеальной форме средней тяжести - 21 день, при тяжелой - 30 дней. При очаговых менингоэнцефалитической и полиомиелитической формах ВКЭ-инфекции средней тяжести - 35 дней, при тяжелой - 50 дней.

Несмотря на положительный клинический эффект и многолетний опыт использования специфических серопрепаратов для лечения клещевого энцефалита, по мнению авторов статьи [64], до настоящего времени в литературе появляются разноречивые сведения о возможных последствиях их применения. На Дальнем Востоке на долю клинических форм с тяжелым поражением мозга приходится более 50% случаев, из них в 25% случаев и более отмечается летальный исход. На территории Сибири доминируют лихорадочные и стертые формы, тяжело протекающие случаи клещевого энцефалита встречаются довольно редко. Результаты многочисленных наблюдений по использованию специфических иммуноглобулинов на разных территориях страны не всегда совпадают. Согласно методическим рекомендациям, разработанным в Омске, в тяжелых случаях при очаговых формах этой инфекции с поражением оболочки и вещества мозга максимальная курсовая доза иммуноглобулинов составляет до 60 мл. В то же время, дальневосточные клиницисты для таких случаев предлагают оптимальную схему с курсовой дозой до 120 мл. В этом плане клинические и экспериментальные исследования по обоснованию оптимальных схем применения специфических иммуноглобулинов с увеличением ранее рекомендованных курсовых доз препарата продолжаются.

Эксперименты по поискам оптимальных лечебных доз иммуноглобулинов на модели золотистых хомячков, инфицированных высоковирулентными дальневосточными штаммами ВКЭ Пищелкин и 155, свидетельствуют о значительных вариациях лечебного эффекта разных доз препарата. Прежде всего, отмечается ухудшение тех или иных показателей при воздействии меньшей лечебной дозы (0,1 мл препарата на животное, что соответствует 60 мл препарата для взрослого человека) иммуноглобулинов на оба штамма ВКЭ, использованных в опыте. Более глубокие патологические нарушения отмечены у хомячков, зараженных штаммом 155 и леченных иммуноглобулинами, особенно в малой дозе 0,1 мл. На основании этих данных в клинической практике у больных с признаками бульбарных нарушений и хотя бы минимальными симптомами, свидетельствующими о вовлечении в процесс ствола мозга, применение серотерапии оспаривается. Отчетливая картина эффективности иммунотерапии в дозе 0,2 мл была получена на модели хомячков, зараженных менее вирулентным штаммом Пищелкин ВКЭ. Как подчеркивается авторами [64], назначение иммунопрепаратов в недостаточном количестве, а еще хуже с низкими титрами антител, как правило, может обусловить образование патогенных иммунных комплексов, которые способствуют формированию длительной персистенции вируса и хронизации инфекционного процесса. Как известно из патогенеза инфекции, такие комплексы образуются на ранних этапах инфекционного процесса, когда в крови присутствует лишь незначительное количество противовирусных антител. При увеличении концентрации циркулирующих антител количество комплексов с избыточным содержанием вируса уменьшается и полностью исчезает.

В связи с этим обращается внимание на применение низкотитражных препаратов иммуноглобулинов (1:20 и 1:40) для профилактики клещевого энцефалита с низкой протективной (5-14,4%) эффективностью. Такая практика может только дискредитировать специфическую экстренную иммунопрофилактику, по сути способствуя активизации инфекционного процесса или возникновению длительной персистенции вируса. Как отмечается, при применении высокотитражного австрийского препарата иммуноглобулинов против ВКЭ-инфекции из расчета 0,1 мл/кг массы в первые сутки и 0,2 мл/кг массы тела во 2-4-ые сутки после укуса клеща не было выявлено ни одного случая заболевания.

А.П. Иерусалимский в своей монографии [1] список выше упомянутых этиотропных средств лечения клещевого энцефалита расширяет индукторами интерферона ридостином, йодантипирином и амексином с описаниями схем их применения. Кроме того, для лечения больных с тяжелым течением клещевого энцефалита автором совместно с А.К. Ровиной, Л.О. Чернициной и др. разработан новый вариант серотерапии, сочетанный с гемосорбцией - экстракорпоральная иммуногемосорбция. На угольный сорбент СУМС-1 в пропорции 4:1 наносится противоэнцефалитный лечебный иммуноглобулин высокого титра. Затем через иммуногемосорбент вено-венозным споособом проводится гемосорбция со скоростью 80 мл/мин в объеме 1,0-1,5 ОЦК. Показаниями для новой лечебной процедуры являются данные клинические и лабораторные, говорящие о тяжести состояния больного: высокая лихорадка, нарушения сознания различной степени, судорожный синдром, содержания мочевины и билирубина, превышающие норму, высокие цифры лейкоцитарного индекса интоксикации, концентрация молекул средней массы в крови более 0,26 удельных единиц. Метод клинически апробирован на 28 больных с тяжелым течением клещевого энцефалита (преимущественно менингоэнцефалитичской формы). По сравнению с простой гемосорбцией достигается гораздо большая эффективность: после однократной иммуногемосорбции определяется чистый фон по содержанию РНК ВКЭ в крови, в более короткий срок регрессировала неврологическая симптоматика, уменьшается степень нарушения сознания, продолжительность коматозного состояния.


Предыдущая страница | Страница 9 из 11 | Следующая страница

Читайте также:
»Иксодовые клещи и клещевые инфекции
»Сыпной тиф
»Эндемический (крысиный или блошиный) сыпной тиф
»Клещевой риккетсиоз
»Средиземноморская (марсельская) лихорадка
»Астраханская пятнистая лихорадка
»Фото переносчиков клещевого энцефалита

Видео
Карта сайта