Лихорадка Западного Нила (подробно)

Начальная репликация ВЗН после инокуляции человеку, как правило, в результате укуса инфицированным комаром происходит в дендритных клетках кожи, откуда вирус мигрирует в клетки лимфоидной ткани, а затем поступает в русло крови. Виремия у человека транзиторна и в низких титрах. Вирус может обычно выявляться в ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) в течение 4-9 дней после инфицирования. Симптомы болезни проявляются в период, когда вирус в крови отсутствует, но может при нейроинвазивной форме определяться в спинномозговой жидкости (СМЖ). Этот период вариабелен, но у некоторых больных может продолжаться несколько недель, в зависимости от тяжести инфекции.

Серологические данные при исследовании людей во время эпидемии в Нью-Йорке в 1999 г. показали, что только у 1 из 5 инфицированных развивается лихорадка и у 1 из 150 - неврологические симптомы. Эти данные подтверждены последующими исследованиями, которые выявили отсутствие клинических симптомов у большинства инфицированных людей.

С момента интродукции ВЗН с 1999 г. по 2010 г. в США зарегистрировано более 30 тыс. заболевших, из них порядка 12 тыс. - с диагнозом нейроинвазивной формы. Относительно высокий процент таких больных, по-видимому, отражает ситуацию, когда большое количество больных ЛЗН в легкой (лихорадочной) форме или без проявления выраженных клинических симптомов не подвергались исследованию на ЛЗН. Подсчитано, что свыше 80% инфицированных ВЗН не имеют симптомов заболевания, приблизительно у 20% развиваются симптомы болезни в форме лихорадки и менее чем у 10% инфицированных развивается нейроинвазивная форма.

ВЗН проникает в ЦНС после первичного размножения в региональных лимфатических узлах, селезенке и последующей виремии. Недавно показано, что вирус может также распространяться через нервные аксоны, что является дополнительным механизмом его внедрения в ЦНС. После проникновения через гематоэнцефалический барьер вирус в состоянии непосредственно инфицировать нейроны. Клинические синдромы возникающей нейроинвазивной формы обычно описываются как менингит, энцефалит или полиомиелит (острый вялый паралич), хотя эти синдромы часто наблюдаются в комбинации.

Основные факторы риска развития тяжелой (нейроинвазивной) формы ЛЗН - пожилой возраст и иммунокомпромиссное состояние. Ретроспективный анализ самой крупной вспышки ЛЗН в США (2003 г.), когда количество заболевших приблизилось к 10 тыс., свидетельствует о том, что возраст больных с энцефалитом был значительно выше (средний возраст - 60 лет), чем с обычной лихорадкой (средний возраст - 46 лет). Другие исследователи также подтверждают повышенный риск энцефалита в зависимости от возраста и связанную с этим более высокую смертность лиц пожилого возраста. Хотя механизмы этого явления не полностью установлены, однако исследования на экспериментальных моделях показали, что клеточный иммунитет важен в защите от ЛЗН и его снижение с возрастом может быть одним из факторов, способствующих заболеваемости нейроинвазивной формой ЛЗН пожилых людей.

В отличие от повышенного риска нейроинвазивной формы ЛЗН у пожилых людей сниженный риск развития этой формы отмечается у детей. По сравнению с взрослыми у детей более короткий срок госпитализации, меньше неврологических симптомов и более низкая смертность.

Помимо возраста факторы риска развития нейроинвазивной формы включают химиотерапию при раке, диабет и болезни почек. По данным Murray et al., к факторам риска можно отнести иммуносупрессию и длительную гипертензию, однако ЛЗН редко отмечалась у ВИЧ-инфицированных. ЛЗН описана и при других формах иммунодефицита. Факторами риска развития тяжелых форм и смерти являются также злоупотребление алкоголем, сердечно-сосудистые нарушения, гепатит С. Роль иммуносупрессии как фактора риска особенно очевидна у реципиентов трансплантантов органов и крови, что, возможно, связано с высокой концентрацией вводимого вируса и сопутствующей трансплантации иммуносупрессивной терапией.

При этом риск составляет 40%. Развитие тяжелой формы ЛЗН отмечено при трансплантации почки, поджелудочной железы, легкого, костного мозга, стволовых клеток. Химиотерапия при раке повышает риск развития менингита и энцефалита в 6 и более раз.

У больных нейроинвазивной формой обычно отмечается продромальный период и наличие неспецифических симптомов до поражения ЦНС. После инкубационного периода в 2-14 дней развивается гриппоподобный синдром. Общие симптомы включают лихорадку (75-100%), головную боль (50-100%) и изменение умственного (психического) статуса (50-100%). В 30-75% отмечаются симптомы поражения желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота и диарея. Соотношение трех групп симптомов нейроинвазивной формы (менингита, энцефалита и острого вялого паралича), по данным вспышек в США, составляет: 55-60% - энцефалит, 35-40% - менингит и 5-10% - острый вялый паралич.

Менингит при ЛЗН характеризуется лихорадкой, ригидностью затылочных мышц, фоно- и фотофобией. Обычно отмечается симптом Кернига-Брудзинского. Ключевые различия между менингитом и энцефалитом - наличие признаков, симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о повреждении паренхимы мозга у больных энцефалитом.

Диагноз менингита, вызванного ВЗН, обычно устанавливается по наличию вирусспецифических IgM в спинномозговой жидкости (СМЖ) с помощью иммуноферментного анализа. IgM-антитела с трудом проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому их наличие в СМЖ обычно является показателем интратекального (внутри оболочек мозга) синтеза. Количество больных нейроинвазивной формой с наличием IgM в СМЖ достигает 80% к концу первой недели болезни. В некоторых случаях они сохраняются в СМЖ до 200 дней, а в сыворотке - более 500 дней. Учитывая возможность длительного присутствия IgM-антител, трудно установить, является ли инфекция острой. Поэтому помимо IgM в СМЖ определяется титр и IgG-антител. У больных с положительной серологией СМЖ образцы, полученные в течение первой недели болезни, в 58% имели только IgM, в 42% -как IgM, так и IgG. На второй и третьей неделях болезни обычно во всех образцах выявлялись как IgM, так и IgG-антитела. Следовательно, наличие в СМЖ IgM к ВЗН при отсутствии IgG позволяет, как правило, диагностировать острую фазу болезни. Важно иметь в виду, что инфицирование другими флавивирусами из комплекса японского энцефалита или иммунизация против некоторых флавивирусных инфекций (желтая лихорадка, японский и клещевой энцефалиты) могут индуцировать появление гетерологичных антител, перекрестно реагирующих с антигенами ВЗН, что затрудняет интерпретацию результатов ИФА. Поэтому в сложных случаях необходимо определить титры нейтрализующих антител против панели флавивирусов.

ОТ-ПЦР для исследования сывороток и СМЖ с целью диагностики ЛЗН по чувствительности уступает серологическим методам. Пик виремии обычно отмечается за 3-4 дня до появления клинических симптомов. Чувствительность ОТ-ПЦР в СМЖ в сравнении с IgM составляет 57% при нейроинвазивной форме. Однако специфичность ПЦР при определении вируса в СМЖ очень высока, и при её положительном результате диагностика ЛЗН не вызывает сомнений. Кроме того, ОТ-ПЦР играет важную роль при скрининге крови и её продуктов у доноров и при исследовании трансплантированных органов.

Энцефалит отличается от менингита наличием клинических признаков, симптомов или данных нейровизуализации и электроэнцефалографии, свидетельствующих о включении в процесс паренхимы мозга. Менингеальные симптомы отмечаются в 1/3 случаев. Общие лабораторные исследования обычно мало информативны для диагноза энцефалита. У больных может отмечаться лейкоцитоз, в редких случаях - лимфопения и тромбоцитопения. Данные по исследованию СМЖ у больных менингитом и энцефалитом схожи. Среднее количество лейкоцитов в СМЖ у больных энцефалитом составляет 227 ±47. Диагноз энцефалита, как и менингита, подтверждается выявлением специфических IgM в СМЖ.

Острый вялый паралич (ОВП) определяется как синдром слабости в конечностях, связанный с гипо- или арефлексией, и характеризуется сниженным тонусом при отсутствии значительных объективных нарушений чувствительности. В отличие от менингоэнцефалита ОВП часто выявляется не у пожилых, а в любой возрастной группе. Частота связи ОВП с энцефалитом составляет 50-66%. У большинства больных (90%) наблюдается острая лихорадка, характеризуемая головной болью, недомоганием и нарушением функций желудочно-кишечного тракта. Сыпь часто отсутствует. Диагноз, как и при других формах ЛЗН, основан на выявлении IgM-антител в СМЖ. Данные относительно долговременного прогноза у больных с ОВП ограничены.

Из других клинических проявлений нейроинвазивной формы отмечены поражения зрения, включающие хориоретинит, окклюзивный васкулит и неврит глазного нерва.

Имеются сведения, что после выздоровления от нейроинвазивной формы ЛЗН наблюдается длительный (в среднем 36 недель) период утомляемости и слабости. Другие симптомы включали головную боль мышечные боли (14 недель), мышечную слабость (28 недель), чувствительность к свету (14 недель). Приблизительно 33% больных страдали от депрессии в течение 1 года после острой инфекции. Неврологические симптомы могли оставаться до 8 и более месяцев после выздоровления.

В обширном исследовании, включающем 265 человек с клиническими симптомами ЛЗН, которые были изучены в среднем в течение 7,7 месяца после установления диагноза, было показано, что 53% в течение 6 и более месяцев имели один или более персистирующих симптомов, включая дискомфорт, мышечные боли, сниженную активность, частичную потерю памяти. Больные с нейроинвазивной формой, гипертензией или диабетом более часто предъявляли жалобы, тогда как возраст, пол и время после инфицирования не имели значения.

Совсем недавно появилось сообщение о выявлении РНК вируса с помощью ПЦР в 5 из 20 образцов мочи, собранных в США от реконвалесцентов в течение 1-7 лет после начала острой фазы болезни. 4 из 5 ампликонов продуктов ПЦР были секвенированы и выявлена их гомология (> 99%) со штаммом NY 99. Хронические симптомы болезни (слабость, утомляемость, потеря памяти, атаксия) отмечали 4 из 5 пациентов. Все они переболели нейроинвазивной формой ЛЗН.

Летальность при энцефалите составляет приблизительно 20%, более 50% летальности больных с острым вялым параличом обусловлены нейромышечным поражением респираторного тракта. Недавно было показано, что вирус Усуту (Usutu), принадлежащий к серокомплексу японского энцефалита, может вызывать неврологическую форму болезни у иммуносупрессивных больных.

При нейроинвазивной форме ЛЗН данные неспецифических клинических лабораторных исследований показывают уменьшенное количество лимфоцитов и тромбоцитов в крови и повышенное количество лимфоцитов в СМЖ (~ 200 клеток/мм3). Однако для точного установления диагноза требуется выявление вирусспецифических антител, РНК или ВЗН в крови и (или) СМЖ. При компьютерной томографии обычно не видны дефекты в мозге. Однако часто (50-80%) описывают отклонения при электроэнцефалографии, отражающие более слабую активность отделов мозга. Отклонения в деятельности мозга могут быть также выявлены при исследовании методом магнитного резонанса.

У многих больных неврологические осложнения требуют более длительной госпитализации и последующей реабилитации.

Нейроинвазивная форма ЛЗН сопровождается изменениями цитокинов и хемокинов, активированием микроглии и астроцитов. Факторы подавления миграции и некроза опухоли (TNFa) могут обеспечить нейроинвазию вируса путем изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера.

ли (TNFa) могут обеспечить нейроинвазию вируса путем изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера.

На экспериментальных моделях показано, что после инокуляции вируса в организм он инфицирует дендритные клетки кожи, предположительно проникающие в лимфатический узел. В результате последующей виремии инфекция распространяется в периферическую лимфоидную ткань и внутренние органы, включая селезенку и почки. Приблизительно к 6-му дню ВЗН удаляется из внутренних органов, крови и поступает в ЦНС. В зависимости от генетической линии и вариаций штаммы ВЗН отличаются по способности внедряться в ЦНС. Хотя обычно штаммы линии 1 индуцируют развитие энцефалита и высокую смертность птиц и млекопитающих, однако изоляты и линии 2 обладают нейроинвазивностью. Как показано в эксперименте на мышах с дефектами иммунной системы, более высокая концентрация вируса в крови и изменение проницаемости гематоэнцефалического барьера под действием цитокинов коррелируют с более ранним проникновением вируса в ЦНС. Как известно, интерфероны трех типов (IFN-a, IFN-b, IFN-y) представляют первую линию защиты от вирусных инфекций. Эксперименты показывают, что интерферон I типа (IFN-a и IFN-b) имеет отношение к контролю за ЛЗН и повреждениям ЦНС. Мыши, лишенные рецептора к IFN-a, 4 b, проявляли сниженную выживаемость и имели повышенную концентрацию вируса после интракраниальной инокуляции. Обработка их основных нейронов IIFN повышала устойчивость нейронов к воздействию вируса.

Изучение Т-клеточного звена иммунитета также имеет существенное значение для контроля за инфекцией с нарушениями функции ЦНС. У мышей CD 8+ Т-клетки направляются в мозг, начиная с 7-го дня после инфицирования, и очищение ЦНС от вируса коррелирует с пополнением CD 8+ Т-клеток. Движение Т-клеток к мозгу во время инфекции частично регулируется хемокиновым рецептором CCR5 и его лигандом CCL5. Генетическая недостаточность по CCR5 приводит к подавлению миграции лейкоцитов в ЦНС и повышенной летальности мышей. Соответственно этому наличие у людей делеции в гене CCR5 является генетическим фактором, определяющим риск повышенной чувствительности к энцефалиту, вызванному ВЗН. Таким образом, различные аспекты врожденного и адаптивного иммунных ответов должны функционировать вместе для контроля инфекции ЦНС, вызванной ВЗН.

Предыдущая страница | Страница 4 из 10 | Следующая страница

Содержание

Читайте также:
»Клещевой энцефалит (подробно)
»Клещевой боррелиоз (подробно)
»Фото переносчиков ЛЗН