И.Н. Манзенюк, О.Ю. Манзенюк. Клещевые боррелиозы (болезнь Лайма). Кольцово. 2005 г.

Содержание

4. ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА КЛЕЩЕВЫХ БОРРЕЛИОЗОВ

К настоящему времени многие особенности патогенеза Лайм-боррелиоза остаются невыясненными. Патогенные для человека виды боррелий комплекса B. burgdorferi sensu lato представляют собой микроорганизмы, адаптировавшиеся в процессе эволюции к выживанию в различных биологических объектах окружающей среды: в клещах и их прокормителях – позвоночных животных. Это достигается за счет функционирования различных регуляторных генов, изменяющих уровень экспрессии ряда белков на протяжении жизненного цикла [98]. К классу таких генов относятся, в частности, три сигма-фактора: s70, s54 (RpoN) и sgp33-34 (RpoS) B. burgdorferi [63]. Однако функции многих важных белков боррелий, в частности OspA, DbpA, OspC, Bbk32, Vls, OspE/F, а также роль генов семейства mlp, rev, bba64 (р35), vls и других, чья транскрипционная активность изменяется в цепочке клещ/млекопитающее/человек, все еще недостаточно изучены [99–102, 118, 119].

Регуляция экспрессии генов боррелий в клещах

Пусковыми факторами, регулирующими экспрессию целого ряда белков боррелий на генетическом уровне, являются изменения, происходящие во внутренней среде клеща при его контакте с макроорганизмом-прокормителем: изменение температуры, рН, взаимодействие с компонентами крови при кровососании [98]. Установлено, что в чередовании жизненного цикла боррелий важную роль играют липопротеины (Osps) [98]. Среди липопротеинов B. burgdorferi наиболее хорошо изучен OspA. Показана важная роль данного липопротеина в процессе колонизации боррелиями кишечника клещей, где он обеспечивает их связывание с компонентами кишечника, выполняя функцию «якоря» [100–103]. Снижение уровня экспрессии белка ОspA во время питания клеща кровью млекопитающего позволяет спирохетам покинуть кишечник и переместиться в слюнные железы клеща, откуда они могут легко попасть в организм млекопитающего [98].

Минимальный синтез белка OspC боррелий в кишечнике клеща и повышенный уровень его экспрессии в слюнных железах позволяют предположить, что функцией данного липопротеина является обеспечение миграции боррелий к слюнным железам клеща с последующим инфицированием и диссеминацией в организме позвоночного-хозяина [98].

Регуляция экспрессии OspC связана с различными внешними факторами, которые влияют на спирохету во время жизненного цикла, включающего в себя клещей и позвоночных. Данный липопротеин не обнаруживается на поверхности спирохет, выделенных от голодных клещей, но экспрессируется сразу после кормления. Показано, что усиление синтеза OspC происходит вследствие повышения температуры и изменения рН гемолимфы клеща во время кормления [104]. Не исключено, что регуляция экспрессии этого липопротеина осуществляется и другими факторами, например, уменьшением содержания гуанина в гемолимфе клеща после поступления в нее крови позвоночных, содержащей очень мало пуринов [98, 104, 105].

Регуляция экспрессии генов боррелий в организме млекопитающих

При исследовании регуляции генов боррелий в опытах in vivo было установлено, что экспрессия ряда белков микроорганизма при инфицировании млекопитающих значительно изменяется [106–108]. Так, например, экспрессия фибринонектинсвязывающего белка (Bbk32) повышается во время кормления клеща, однако при экспериментальном заражении мышей культурой боррелий остается неизменной. Увеличение синтеза данного белка во время кормления, по-видимому, способствует сохранению инфекционности боррелий в период внедрения в организм позвоночных животных [98, 107].

Белок OspA обычно не экспрессируется в организме мышей, даже если они инфицированы культурой боррелий, изначально имеющих высокий уровень его экспрессии. Это подтверждает тот факт, что повышенный синтез OspA у боррелий обуславливается микросредой внутри клеща, а снижение уровня его экспрессии определяется изменением организма-хозяина [108–110]. В целом, однако, роль OspA в инфекционном процессе человека изучена далеко не полностью. Наличие антител к OspA боррелий наблюдается лишь у небольшого числа больных на поздних стадиях заболевания при отсутствии лечения [111].

Следует отметить, что ряд липопротеинов (DbpA, DbpB, Bbk32) и белков семейства Еrps синтезируются боррелиями в течение всего инфекционного процесса у млекопитающих, включая человека [93, 112–114]. Продолжительный период их экспрессии свидетельствует о выполнении данными белками важных функций, необходимых для жизнедеятельности боррелий в организме хозяина [98]. После инфицирования позвоночного спирохеты остаются в течение нескольких дней в месте проникновения (кожных покровах), с последующей колонизацией различных органов и тканей, включая суставы и сердце, где вызывают воспалительную реакцию [98].

Боррелии обладают тропизмом к тем клеткам тканей организма, где увеличен синтез мукополисахаридов соединительной ткани и коллагена [18]. Белки DbpA и DbpB обеспечивают связывание боррелий с декорином (коллагенассоциированном экстрацеллюлярным протеогликановым матриксом макроорганизма), который обнаруживается как в коже, так и в различных тканях организма человека [115]. Фибронектинсвязывающий протеин Bbk32 также способствует прикреплению боррелий к экстрацеллюлярному матриксу кожи [113].

Немаловажную роль в патогенезе играет способность боррелий связываться с гликосфинголипидами, имеющимися в клетках макроорганизма: галактозил- и гликозилцерамидом. Отмечено, что в данном процессе участвуют, по крайней мере, три белка боррелий: 67-kDa, 62-kDa Hsp60 и 41-kDa флагеллин [18, 98, 116].

Боррелии попадают в организм человека со слюной клеща. На коже в месте его присасывания развивается мигрирующая кольцевидная эритема. Плазминоген, связываясь с боррелиями, активируется, образуется плазмин, который способствует диссеминации боррелий из места внедрения [18]. С током лимфы и крови возбудитель попадает во внутренние органы. Под воздействием факторов неспецифической защиты макроорганизма часть боррелий погибает, выделяя эндотоксин, который запускает каскад иммунопатологических реакций [18].

Механизмы, с помощью которых B. burgdorferi выживает в организме хозяина, избегая действия его иммунной защиты, являются предметом многочисленных исследований [106]. Известно, что эти механизмы задействуют рекомбинацию генов иммунодоминантных поверхностных белков боррелий, которая приводит к изменению их антигенных детерминант [99, 117]. Генная конверсия и точечные мутации вызывают появление новых генетических вариантов боррелий, способных ускользать от ранее сформированного иммунного ответа организма [120]. При этом существует обратная связь между формирующимся в процессе инфекции гуморальным ответом и экспрессией ряда поверхностных антигенов боррелий [98, 130, 131].

При Лайм-боррелиозе развивается Th1-опосредованный иммунный ответ с высоким уровнем продукции гамма интерферона [18, 131]. Синтезируются, в основном, IgG1 и IgG3 субклассы антител, участвующие в активации комплемента и процессе опсонизации боррелий. Продукция иммуноглобулинов подкласса G2 незначительна, а G4 – отсутствует [133]. Индукция гуморального иммунного ответа на поздних стадиях боррелиоза приводит к накоплению в синовиальной оболочке суставов, дерме, почках, миокарде специфических иммунных комплексов, содержащих антигены спирохет. Скоплению иммунных комплексов способствует миграция нейтрофилов, которые вырабатывают различные медиаторы воспаления, биологически активные вещества и ферменты, вызывающие воспалительные и дистрофические изменения в тканях [18, 24]. Фагоцитоз боррелий полиморфноядерными лейкоцитами приводит к запуску кислородозависимых и кислородонезависимых механизмов уничтожения возбудителя, в том числе с участием эластаз [137].

Боррелии способны ингибировать комплементзависимый фагоцитоз за счет ряда своих поверхностных белков, связывающих плазменный фактор Н (fH) и Н-подобный фактор 1 (FHLP-1) [118, 119]. Такой функцией обладают поверхностно экспонированные липопротеины OspE/F и Erps, имеющие различную степень гомологии и сродства к связыванию плазменного фактора Н между представителями трех основных видов боррелий комплекса B. burgdorferi sensu lato [133–136].

Липопротеины боррелий, в частности OspA, являются потенциальными активаторами воспалительной реакции за счет связывания с CD14 и Toll-подобным рецептором 2 (TLR2) на макрофагах [123, 124]. В результате этого происходит индукция секреции макрофаг – опосредованных воспалительных цитокинов (IL-1b, IL-6, IL-10, IL-11 или IL-12) и .-опухоленекротизирующего фактора [124, 125]. Предполагают, что OspA может участвовать в запуске такого аутоиммунного заболевания, как ревматоидный артрит через дифференциацию Th клеток, которые экспрессируют IL-17 [126, 127]. Индукция IL-17 в зоне мигрирующей эритемы приводит к уменьшению количества положительных эпидермальных клеток Лангерганса (CD1a), обеспечивающих «захват» боррелий на ранних стадиях инфекции, способствуя тем самым хронизации инфекции [110, 128]. Активированный клетками боррелий IL-10 стимулирует синтез коллагеназы и простагландиноподобных веществ, которые вызывают деградацию коллагена и соединительных тканей суставов на поздней стадии боррелиоза [18, 128, 133].

Персистенция боррелий

Показано, что возбудитель болезни Лайма может сохраняться в организме человека более 10 лет после появления первоначальных клинических симптомов. Описаны случаи выделения боррелий из биоптатов кожи при хроническом акродерматите [138]. Предполагают, что возбудитель персистирует в лимфатической системе, но механизм этого феномена неизвестен [139, 140]. Возможно, явление персистенции боррелий комплекса B. burgdorferi sensu lato обусловлено их способностью к рекомбинационным перестройкам антигенной структуры поверхностных белков в процессе репродукции в организме человека, а также трансформацией в цисты (L-формы, сферопласты), которые в последующем способны превращаться в нормальные мобильные спирохеты [139–144]. В пользу последней гипотезы свидетельствуют исследования, в которых показано, что, будучи помещенными в дистиллированную воду, через минуту 95% подвижных боррелий превращаются в цисты, а спустя 4 ч такое превращение достигает 100% [145, 146]. В спинномозговой жидкостичеловека процесс перехода подвижных боррелий в цист-формы занимает от 1 до 24 ч. Установлено также, что при инкубации в среде BSK-II цисты боррелий конвертируют в мобильные спирохеты в течение 9–17 дней [146, 147]. Это следует учитывать при диагностике нейроборрелиоза, поскольку при отрицательном результате культивирования проб спинномозговой жидкости при микроскопии могут наблюдаться цист-формы боррелий. Способность боррелий к выживанию в неблагоприятных условиях с образованием цист частично объясняет трудности в диагностике, а также лечении Лайм-боррелиозов с помощью антибиотиков [148]. Таким образом, видно, что боррелии в процессе эволюции выработали ответные механизмы, подавляющие иммунную систему млекопитающих и обеспечивающие выживание в организме иммунокомпетентного хозяина.

Предыдущая страница | Страница 5 из 13 | Следующая страница

Читайте также:
»Иксодовые клещи - переносчики клещевых инфекций
»Лихорадка Западного Нила
»Как удалить клеща
»Средства и методы защиты от клещей
»Иммуноглобулин (противоклещевой)
»Адреса лабораторий по исследованию клещей
»Вопрос-ответ
»Фото переносчиков клещевого боррелиоза (болезни Лайма)